精神分裂症（Schizophrenia）是一種伴隨認知、情緒與感知障礙的重大精神疾病。過去研究顯示，皮質抑制性中間神經元（cortical interneurons），特別是快速放電的 PVALB⁺ 顆粒蛋白陽性神經元（parvalbumin-positive interneurons），在疾病中可能受到破壞。然而，由於這類細胞在人類中成熟時間漫長，過去的人類幹細胞模型難以重現其早期發育過程並解析致病機制00475-1)。
研究重點發現
- 建立快速誘導系統：開發出前腦組裝類器官（forebrain assembloids），在 120 天內產生具典型分子標誌與電生理特徵的 PVALB⁺ 皮質中間神經元00475-1)。
- 疾病相關基因變異模型：利用 CRISPR 產生與精神分裂症相關的結構變異（SVs）同基因型人類多能幹細胞株，包括 22q11.2、15q13.3 及 2q34 缺失，並觀察細胞發育缺陷。
- 細胞遷移缺陷：22q11.2 缺失顯著降低中間神經元的切向遷移速度，且與粒線體（mitochondria）功能下降相關。
- 亞型特異分子異常：15q13.3 缺失的 PVALB⁺ 神經元顯示多種鈣黏蛋白（cadherins）與原鈣黏蛋白（protocadherins）表現下調，推測影響突觸連結與神經網路形成。
- 網路層級功能受損：多電極陣列（MEA）分析顯示，15q13.3 與 2q34 缺失模型的 γ 波（γ-band）振盪功率下降，代表抑制性調控不足；22q11.2 缺失則伴隨網路同步性增加與 α 波功率提升，顯示整體皮質抑制失衡。
Axion MEA 的貢獻
本研究透過 Axion BioSystems 的多電極陣列（MEA, Multi-Electrode Array）平台，長時間、非侵入性地記錄前腦組裝類器官的自發放電與網路振盪活動。這使研究團隊得以：
- 量化不同基因型組裝類器官在神經網路同步性與頻譜功率上的差異。
- 精確分析 γ 波、α 波等特定頻段在疾病模型與對照組間的變化。
- 直接連結細胞分子/電生理特徵與整體網路動態的改變，驗證特定基因變異的功能影響。
總結
這項研究突破了人類 PVALB⁺ 中間神經元長期成熟的限制，成功建立能在 4 個月內生成功能性神經元的模型，並結合同基因型 SV 疾病模型與 Axion MEA 網路分析，揭示不同精神分裂症相關基因缺失在細胞與網路層級的獨特缺陷。此平台不僅深化了我們對精神分裂症病理機制的理解，也為未來針對抑制性神經元功能的精準治療策略提供了實驗依據。
Reference:
Source: Forebrain assembloids support the development of fast-spiking human PVALB+ cortical interneurons and uncover schizophrenia-associated defects. Walsh, Ryan M. et al. Neuron.